El Síndrome de Landau-Kleffner (SLK) es una encefalopatía epiléptica que se manifiesta en la infancia en niños con un desarrollo psicomotor previo normal. Su rasgo más distintivo es la afasia epiléptica adquirida caracterizada por una regresión progresiva del lenguaje y dificultades en el procesamiento auditivo. Es frecuente que asocien un deterioro cognitivo y trastornos del comportamiento [1]. Se presenta generalmente entre los 3 y 8 años con un pico de incidencia entre los 5 y los 7 años y tiene una proporción 2:1 de varones respecto a mujeres [2].

Es una enfermedad neurológica poco frecuente (0.2% de las epilepsias infantiles) [3]. En la clasificación de la Liga Interancional de la epilepsia (ILAE) de 2022 se clasifica como un subtipo específico dentro de las encefalopatías epilépticas con punta-onda continua durante el sueño (EE-SWAS, del inglés, Epileptic Encephalopathy Spike-Wave Activated Sleep) caracterizadas por una regresión cognitiva, lingüística, conductual y motora asociados temporalmente a un trazado de electroencefalograma caracterizado por la activación de punta-onda difusa durante todas las fases de sueño lento [3]. La exposición continua a la actividad epileptiforme en un cerebro inmaduro puede afectar la plasticidad necesaria para transferir el lenguaje a zonas homólogas contralaterales, lo que impacta en el desarrollo neurológico [4]. Las crisis clínicas se presentan en un 70% de los niños con SLK [5] y cuando se presentan, suelen ser de diferente semiología que incluyen: focales con conciencia alterada, clónicas y tónico-clónicas generalizadas y atónicas, generalmente con buen control farmacológico y la mayoría de los casos se resuelven al llegar a la adolescencia [2].

La nueva clasificación de la ILAE engloba el SLK dentro de las encefalopatías epilépticas tipo SWAS [3]. Aunque, clásicamente se ha considerado que los pacientes con SLK presentan características diferenciales respecto a la encefalopatía epiléptica con punta-onda continua activada en sueño lento (EE-SWAS), que han permitido considerarlo como una entidad en sí misma (Tabla 1, Ref. [1, 2, 3, 6]). En este sentido se describe que en los pacientes con SLK se produce inicialmente una pérdida de función limitada al lenguaje (afasia adquirida), mientras que en EE-SWAS el debut suele ser más precoz y se produce una afectación mayor de todas las funciones cognitivas [2, 7]. Asimismo, se han descrito diferencias en el patrón electro-encefalográfico: en vigilia en el SLK suelen aparecer puntas ondas en regiones centrotemporales bilaterales, que se describen como más limitadas a regiones posteriores (mientras que en EE-SWAS la distribución de las anomalías es fronto-central) el patrón punta-onda suele ocupar menor proporción del sueño non-rapid eye movement (NREM) que en EE-SWAS y, a diferencia de él, persiste durante el sueño rapid eye movement (REM) [3, 6]. Además, las alteraciones estructurales objetivadas en la Resonancia Magnética (RM) cerebral son más frecuentes en la EE-SWAS (polimicrogiria, lesiones talámicas…) que en el SLK [1, 2].

Se ha realizado un estudio transversal y descriptivo con muestreo consecutivo en el servicio de Neuropediatría del Hospital Niño Jesús de Madrid. Se incluyeron únicamente pacientes con etiología desconocida y registros completos para minimizar sesgos de selección. Se incluyeron 7 pacientes con edades comprendidas entre los 0 y los 18 años que habían sido diagnosticados de SLK de etiología no conocida en los que se hubiera realizado al menos un video-EEG que incluyera sueño y una valoración neuropsicológica completa. Además, se incluyó un grupo control de 7 pacientes diagnosticados de EE-SWAS sin etiología identificada. Ambos grupos eran homogéneos respecto edad, sexo, etiología idiopática y desarrollo psicomotor previo normal.

Para ello se realizó una revisión a través de historias clínicas de pacientes con SLK y EE-SWAS y se recogieron variables clínicas, demográficas (edad, sexo), antecedentes perinatales, edad de inicio de aparición de la encefalopatía epiléptica, crisis, tipo de epilepsia y evolución. Los tipos de crisis y las características eléctricas (características del trazado y trazado SWAS) se clasificaron utilizando la clasificación ILAE de 2022 [3]. En todos los pacientes se había realizado un video-EEG que incluyera sueño y se analizaron las características del trazado y la presencia de punta-onda continua en sueño (SWAS). Se analizaron los tratamientos empleados (fármacos anti-crisis, dieta cetogénica, inmunoterapia o técnicas quirúrgicas). La eficacia en los tratamientos empleados se definió desde el punto de vista clínico en forma de mejoría o control total de crisis y desde el punto de vista eléctrico con mejoría de las anomalías y desaparición de trazado SWAS en el EEG a los 3 meses de iniciado el tratamiento. Se recogieron las variables de los diferentes test neuropsicológicos realizados (Tabla 2).

Las variables cuantitativas se expresaron en forma de media y desviación típica. Las variables cualitativas se expresaron como frecuencias absolutas y porcentajes. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SPSS versión 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Se empleó una prueba estadística paramétrica basada en la distribución normal (prueba Z para la diferencia de proporciones), con un nivel de significación estadística establecido en p 0,05.

Características de la muestra y etiología: Se incluyeron un total de 7 pacientes con SLK según criterios clínicos y eléctricos, de los cuales 2 eran varones y 5 mujeres. En el grupo comparativo con encefalopatía epiléptica con SWAS, también se analizaron 7 pacientes, con 4 varones y 3 mujeres. Ninguno de los dos grupos presentaba antecedentes perinatales relevantes, y todos los pacientes mostraban un desarrollo psicomotor normal antes del inicio de la epilepsia. En cuanto a la etiología, no se encontraron lesiones causales en la RM. Como hallazgos incidentales en el grupo SLK, se identificó un paciente con quiste de la bolsa de Rathke, un paciente quiste aracnoideo y pequeñas hiperintensidades periatriales inespecíficas en otro, no causales con respecto a su epilepsia. Desde el punto de vista genético, no se detectaron mutaciones en el exoma clínico de los pacientes estudiados, realizándose análisis en 6 de 7 pacientes del grupo SLK y 3 de 7 del grupo EE-SWAS.

Características de la Epilepsia: En el grupo-SLK, la edad media de debut clínico fue de 3,6 años (DT 1,2), donde el 100% de los pacientes presentaron regresión en el lenguaje como síntoma inicial. En 5 de los 7 pacientes (71%), la afectación inicial fue únicamente en el lenguaje expresivo, con posterior desarrollo en todos ellos de agnosia auditiva y dificultades en la comprensión del lenguaje. Además, todos los pacientes mostraron síntomas de alteración conductual junto con la regresión del lenguaje. Solo el 57% de los pacientes presentó epilepsia evolutiva con crisis focales motoras.

En el grupo EE-SWAS, la edad media de debut fue de 4 años (DT 1,3), comenzando en el 100% de los casos con la epilepsia, presentando esta una considerable mayor probabilidad en este grupo (100%) que en SLK (57%) (p 0,05), seguida de una regresión conductual. Cuatro de los siete pacientes presentaban previamente una epilepsia autolimitada con puntas-ondas centrotemporales, evolucionando posteriormente a EE-SWAS, mientras que tres debutaron directamente con esta encefalopatía. Respecto al tipo de crisis en este grupo, se observaron crisis focales motoras en 7 de 7 pacientes, 1 con crisis mioclónicas, 2 con crisis de ausencia y 2 con mioclono-negativo.

Electroencefalográficamente, todos los pacientes presentaron punta-onda generalizada difusa en sueño NREM, con anomalías epilépticas centro-temporales predominantes. En el grupo SLK, 5 de 7 pacientes mostraron anomalías tipo punta-onda en regiones centrotemporales y 2 en regiones parieto-occipitales. En el grupo EE-SWAS, 6 de 7 presentaron patrones de punta-onda en regiones centrotemporales, no presentando una diferencia estadísticamente significativa respecto al grupo SLK (p = 0,51) y 1 en región frontal.

En cuanto al tratamiento, la media de fármacos anticrisis (FACs) fue de 5,1 (DT 3,4) en el grupo SLK y 3,7 (DT 0,8) en el grupo EE-SWAS. Los fármacos más frecuentemente utilizados fueron ácido valproico, clobazam, levetiracetam, sultiame, etosuximida y corticoides (Fig. 1). Respecto a la eficacia, los corticoides mostraron buena respuesta en ambos grupos (eficacia 86% con este tratamiento). Los FAC con mayor respuesta fueron el ácido valproico, clobazam, levetiracetam y el sultiame. Los fármacos con menor eficacia fueron la carbamazepina y el brivaracetam.

Fig. 1.

Eficacia de los tratamientos empleado en ambos grupos (EE-SWAS, SLK). VPA, ácido valproico; CLB, clobazam; LEV, levetiracetam; STM, sultiame; ESM, etosuximida; IGs, inmunoglobulinas; VNS, estimulador del nervio vago.

Las pautas de corticoides en el grupo SLK fueron heterogéneas debido a que en muchas ocasiones se habían iniciado en otros centros hospitalarios e incluyeron tratamientos como hidrocortisona (5 mg/kg/día), prednisona oral (1 mg/kg/día), ACTH (1 mes) + hidrocortisona (2 mg/kg/día), y dexametasona (0,6 mg/kg/día). En contraste, en el grupo EE-SWAS se utilizó un régimen estandarizado, de ciclos mensuales de metilprednisolona (30 mg/kg/día IV durante 3 días) y prednisona oral (1–2 mg/kg/día durante 4 días), manteniendo las pautas por al menos 3 meses. Hay que tener presente que esta variabilidad terapéutica puede constituir un factor que dificulte la comparación de la eficacia entre grupos.

La recurrencia de trazado SWAS tras la respuesta al tratamiento con corticoides fue del 50% en el grupo SLK y del 33% en el grupo EE-SWAS. La duración media del trazado SWAS fue mayor en SLK (3,7 años, DT 3) que en EE-SWAS (1,8 años, DT 0,9).

Características Neuropsicológicas: A nivel neuropsicológico, se evidenció un deterioro cognitivo en el 71% de los pacientes del grupo SLK y en el 43% del grupo EE-SWAS, no presentando una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,29), en comparación de las evaluaciones neuropsicológicas antes y después del inicio trazado SWAS (Tabla 3). Cabe destacar que las evaluaciones neuropsicológicas se realizaron en distintos momentos del proceso clínico para cada paciente, sin un protocolo temporal uniforme, lo cual podría afectar la comparabilidad de los resultados. Ambos grupos desarrollaron alteraciones conductuales, especialmente trastornos del control de impulsos y trastornos disejecutivos, observándose en el 100% de los pacientes de EE-SWAS y en el 85% de los del SLK. Además, síntomas de inquietud motriz se manifestaron en la mitad de los pacientes de ambos grupos. Un paciente de cada grupo desarrolló síntomas de trastorno del espectro autista, mientras que un paciente del grupo SLK presentó un trastorno psicótico.

SLK y EE-SWAS son epilepsias poco frecuentes en la población pediátrica, lo que limita el conocimiento sobre cómo sus características electro-clínicas influyen en las alteraciones neurocognitivas. En este estudio se comparan estas dos condiciones en términos de características clínicas, eléctricas, tratamientos y aspectos neurocognitivos.

Desde el punto de vista clínico, nuestros hallazgos concuerdan con la literatura existente. En el grupo de EE-SWAS, todos los pacientes presentaron debut con epilepsia, seguido de una regresión cognitiva predominantemente conductual. En contraste, el grupo SLK inició con alteraciones del lenguaje como primer signo clínico, observándose que solo el 57% de los pacientes del SLK experimentó crisis epilépticas, mientras que todos los pacientes en el grupo EE-SWAS lo hicieron (p 0,05).

Tradicionalmente, se ha considerado que la agnosia auditiva verbal es un síntoma característico del SLK, comenzando con la incapacidad para comprender el lenguaje oral y avanzando a dificultades en la expresión verbal [2, 7]. Sin embargo, en nuestra serie, el primer signo clínico observado fue la afectación del lenguaje expresivo con afasia adquirida, aunque evolutivamente también se evidenció la afectación en la comprensión. Tener presente este signo precoz como patrón de SLK permitiría un diagnóstico y tratamiento más precoz en esta encefalopatía epiléptica. Las alteraciones conductuales fueron comunes en ambos grupos, lo que difiere de estudios previos [1, 3, 7] que consideraban este aspecto más propio de la EE-SWAS.

En cuanto a los hallazgos electroencefalográficos, nuestro estudio se alinea con la serie de Caraballo et al. [2], y con otro artículo de Stefanatos [6], que reportaron anomalías en las regiones centrotemporales y temporo-occipitales en pacientes con SLK. En nuestra muestra, las anomalías EEG predominantes fueron centrotemporales en ambos grupos, aunque se observaron anomalías frontales en EE-SWAS y temporo-occipitales en SLK. El trazado de punta-onda continua en sueño se registró principalmente en sueño NREM en ambos grupos de pacientes sin distinguir una mayor proporción en sueño REM en pacientes con SLK como se describe previamente en la literatura [3, 6].

Curiosamente, la duración del trazado con punta-onda continua en sueño fue mayor en los pacientes con SLK (3,7 años, DT 3) que en los de EE-SWAS (1,8 años, DT 0,9), a diferencia de lo reportado en la literatura donde el trazado SWAS en el SLK suele tener menor duración [2]. Esto podría explicarse porque en el SLK, el inicio de los síntomas no está asociado a las crisis epilépticas, lo que podría retrasar el diagnóstico y tratamiento.

Respecto al tratamiento, los corticoides se identificaron como la opción más eficaz en ambos grupos, corroborando hallazgos de otros estudios [8, 9, 10, 11]. En la serie de Buzatu et al. [12], se describen 44 pacientes con EE-SWAS con mejoría en 21 pacientes, y una recurrencia de un 44%, similar al porcentaje descrito en nuestro estudio; también en este el uso de otras medicaciones anticrisis mostró similitudes entre los grupos, mostrando que tanto el clobazam (eficacia alrededor de 65%) y el ácido valproico (eficacia alrededor 70%) fueron eficaces. En nuestra serie el Levetiracetam parece ser más efectivo en el grupo-SLK (67 % versus 25%) mientras que el sultiame fue más eficaz en el grupo-EE-SWAS. Esto podría explicarse porque en 4 pacientes del grupo EE-SWAS habían evolucionado desde una epilepsia autolimitada con puntas-ondas centrotemporales, donde se ha demostrado que el sultiame es una opción eficaz [13, 14].

El conocimiento sobre el funcionamiento neurocognitivo y comportamental en pacientes con SLK y EE-SWAS es limitado. En nuestra serie, se registró un deterioro cognitivo en ambos grupos, siendo más acentuado en el SLK con diferencias más significativas en el índice de comprensión verbal, posiblemente secundario a una mayor duración del trazado con punta-onda continua. Hay que tener en cuenta que el deterioro cognitivo puede estar influido por múltiples factores (edad, tipo de crisis, duración del trazado SWAS, tratamiento, entre otros), lo que dificulta su control en nuestra pequeña muestra. Las dificultades atencionales fueron las alteraciones neurocognitivas más frecuentes manifestándose como déficit de atención, inquietud motriz e impulsividad. Las alteraciones conductuales afectaron aproximadamente a la mitad de los pacientes de ambos grupos. Estos hallazgos son consistentes con la literatura, que reporta comorbilidades conductuales en estas encefalopatías.

Consideramos fundamental que el entendimiento de las características cognitivas y conductuales de estos pacientes podría mejorar el manejo clínico y orientar tratamientos más específicos, dado que actualmente no existen intervenciones cognitivo-conductuales dirigidas a estas condiciones.

El pronóstico de la epilepsia es generalmente favorable, con resolución de crisis y anomalías EEG durante la adolescencia y buena respuesta a medicación. Sin embargo, el pronóstico cognitivo y conductual es peor, con afectación variable del lenguaje en los niños con SLK [1]. En nuestra serie, observamos mayor deterioro cognitivo en el SLK que en la literatura [2], posiblemente relacionado con la duración del trazado SWAS. Respecto a la etiología, aunque las resonancias magnéticas mejoradas permiten identificar anomalías estructurales en el neurodesarrollo, no se encontraron en nuestros pacientes con SLK. La relación entre mutaciones genéticas y SLK/EE-SWAS está siendo estudiada, y recientemente se han propuesto nuevos genes candidatos implicados en el desarrollo de estas encefalopatías [15, 16], siendo el gen GRIN2A, relacionado con el receptor NMDA implicado en el desarrollo cerebral y la memoria [17], el que más se asocia en la actualidad. Las mutaciones en el gen GRIN2A pueden alterar la capacidad del receptor para responder adecuadamente al glutamato, provocando un desajuste en la excitación neuronal y con ello crisis epilépticas, además se han asociado con diversas presentaciones clínicas, desde trastornos más leves a más graves con afectación cognitiva. En nuestra serie no se observaron mutaciones causales en los análisis genéticos realizados lo que puede deberse al tamaño muestral o a limitaciones técnicas en el diagnóstico.

Este estudio presenta algunas limitaciones que deben ser consideradas al interpretar los resultados. En primer lugar, el tamaño muestral reducido (n = 14 en total) puede limitar la generalización de los resultados obtenidos, además el diseño transversal descriptivo conlleva limitaciones inherentes, como la posibilidad de sesgos en la recolección de datos debido a la falta de información estandarizada y la variabilidad en el registro clínico. Además, el uso de datos retrospectivos extraídos de historias clínicas puede introducir sesgos relacionados con la calidad, completitud y cronología de la información disponible.

Por otra parte, hay que tener presente que la variabilidad terapéutica, especialmente en el grupo SLK, puede representar una posible fuente de confusión al comparar la eficacia entre grupos En cuanto a las evaluaciones cognitivas, estas se basaron en pruebas realizadas previamente, lo que implica posibles diferencias en los instrumentos utilizados y en los intervalos de tiempo entre evaluaciones. La ausencia de reevaluaciones a largo plazo limita, asimismo, la posibilidad de analizar con mayor profundidad la evolución del deterioro cognitivo en esta población.

Una regresión en el lenguaje debe considerarse un signo de alarma para el inicio de una encefalopatía epiléptica, particularmente en el SLK, que se presenta como un subtipo dentro del espectro de EE-SWAS con unas características específicas como la afectación temprana del lenguaje en forma de afasia, unas anomalías electro-encefalográficas más posteriores y una mayor duración de la SWAS; con características comunes como la regresión cognitiva y afectación conductual. En este contexto, en nuestra serie limitada de pacientes, los corticoides fue el tratamiento que mostró mayor eficacia clínica y eléctrica tanto en EE-SWAS como en SLK, lo que subraya la importancia de iniciar su administración de manera temprana para optimizar los resultados clínicos.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio están incluidos en este artículo. No se requieren datos adicionales para reproducir los resultados.

CBP diseñó el estudio, revisó los registros de los pacientes, realizó el análisis estadístico y redactó el manuscrito. VSI y NLC contribuyeron al diseño del estudio y a la redacción del manuscrito. EGA, JJGP y ADR colaboraron en la concepción o diseño del trabajo, contribuyeron a la redacción de los resultados y conclusiones, y proporcionaron una revisión crítica del manuscrito. MGF contribuyó a la descripción e interpretación de los EEG, además de revisar críticamente el manuscrito. BEO realizó las evaluaciones neuropsicológicas y contribuyó a la interpretación de esos resultados. Todos los autores contribuyeron a los cambios editoriales del manuscrito. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Todos los autores han participado lo suficiente en el trabajo y han acordado ser responsables de todos los aspectos del mismo.

El proyecto de investigación fue aprobado por el Comité de Ética de la Investigación con Medicamentos del Hospital Universitario Niño Jesús (CEIM), código interno: R-0027/25. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado, de acuerdo con la Declaración de Helsinki.

No aplicable.

Esta investigación no recibió financiación externa.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.